Banca de DEFESA: PEDRO HENRIQUE FAURO DE ARAÚJO

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: PEDRO HENRIQUE FAURO DE ARAÚJO
DATA: 21/10/2022
HORA: 09:00
LOCAL: Auditório do Centro de Estudos de Pesquisas da Amazônicas (CEPA/UNIFAP)
TÍTULO:

PLANEJAMENTO DE NOVOS INIBIDORES DA COX-2 PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS: ESTUDO TEÓRICO E EXPERIMENTAL

PALAVRAS-CHAVES:

COX-2, AINEs, Rofecoxib, Docking, Dinâmica.

PÁGINAS: 141
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO:

Introdução: Os anti-inflamatórios não esteroides são inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2) e foram desenvolvidos com a perspectiva de evitar os efeitos colaterais dos inibidores não seletivos via COX-1. Objetivo: Consoante a pesquisas já desenvolvidas, o objetivo deste trabalho visa o planejamento de novos candidatos a fármacos baseados nos inibidores Indometacina e Rofecoxib, com potencial anti-inflamatório no receptor COX-2 via triagem virtual, docking molecular e estudo in vivo em modelo Zebrafish (Danio rerio) Metodologia: Em um primeiro momento, seleção dos inibidores foi realizada no banco de dados BindingDB com base nos valores mais baixos de IC50, os farmacóforos foram gerados utilizando o servidor online PharmaGist e a correlação de Pearson com qualidade estatística determinada pelos: coeficiente de correlação (R), coeficiente de correlação ao quadrado (R2 ), explicativo de variância (R2 ajustado), erro padrão da estimativa (SEE) e razão de variância (F). Os compostos obtidos foram comparados frente ao pivô selecionado (Rofecoxib) através de similaridade de Tanimoto, sendo as mais promissoras, submetidas a previsão de propriedades farmacocinéticas e estudo de acoplamento molecular (docking). Em um segundo momento 11 moléculas foram selecionadas em uma base de dados do Núcleo de Estudos e Seleção de Moléculas Bioativas (NESBio-UFPA) e validadas través de triagem farmacocinética e docking, para posterior análise frente ao Zebrafish. Resultados e discussões: A análise QSAR mostrou ajuste com R = 0,9617, R2 = 0,9250, SEE = 0,2238 e F = 46,2739, com o modelo de regressão tetraparamétrico. Após a análise, três moléculas promissoras foram selecionadas, Z964, Z-627 e Z-814, com seus valores previstos de pIC50, Z-814 = 7.9484, Z-627 = 9.3458 e Z-964 = 9.5272. Os inibidores apresentaram predição de atividade (Pa > Pi) para as ciclooxigenases, sendo que o Z-627 possui atividade antiartrítica maior em relação aos controles adotados (Z-627 = 0.951, Rofecoxib = 0.828, Celecoxib = 0.663). O docking molecular demonstrou cálculo de RMSD de 0.86 Å para o PDB 5KIR e 0.68 Å para o PDB 3LN1, abaixo do padrão ideal adotado de 2 Å, com valores de afinidade de ligação (ΔG) significativos quando comparados aos resultados experimentais adotados pela literatura. Das 11 moléculas selecionadas no segundo momento, duas se mostraram mais promissoras e foram avaliadas in vivo, apresentando atividade anti-inflamatória similar aos compostos comerciais e com relativos efeitos colaterais sobre os órgãos avaliados, contudo devendo-se avaliar a dosagem administrada. Conclusões: Todos os inibidores cumpriram a regra dos cinco de Lipinski, que prevê uma boa disponibilidade oral, bem como análise estatística coerente com a previsibilidade, permitindo validar os modelos farmacofóricos. Por outro lado, as moléculas avaliadas frente ao modelo Zebrafish apresentaram atividade significativa quando comparada ao fármaco de referência, oportunizando a disponibilidade alternativa diante deste.

MEMBROS DA BANCA:
Interno - 1586732 - CLEYDSON BRENO RODRIGUES DOS SANTOS
Externo à Instituição - GABRIEL ARAÚJO DA SILVA - UEAP
Interno - 1867989 - IRLON MACIEL FERREIRA
Externo à Instituição - JOSIVAN DA SILVA COSTA - UEAP
Externo ao Programa - 2032597 - RAPHAELLE SOUSA BORGES