Banca de QUALIFICAÇÃO: PEDRO HENRIQUE FAURO DE ARAÚJO

Uma banca de QUALIFICAÇÃO de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: PEDRO HENRIQUE FAURO DE ARAÚJO
DATA: 25/05/2020
HORA: 15:00
LOCAL: A definir
TÍTULO:

PLANEJAMENTO DE NOVOS INIBIDORES DA COX-2 PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS: ESTUDO TEÓRICO E EXPERIMENTAL

PALAVRAS-CHAVES:

Palavras-Chave: In silico; Anti-inflamatório; COX-2.

PÁGINAS: 67
GRANDE ÁREA: Ciências da Saúde
ÁREA: Farmácia
RESUMO:

Introdução: Os anti-inflamatórios não esteroides são inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2) e foram desenvolvidos com a perspectiva de evitar os efeitos colaterais dos inibidores não seletivos via COX-1. Objetivo: Consoante a pesquisas já desenvolvidas, o objetivo deste trabalho visa o planejamento de novos candidatos a fármacos baseados nos inibidores Indometacina e Rofecoxib, com potencial anti-inflamatório no receptor COX-2 via triagem virtual e estudo por docking molecular. Metodologia: A seleção dos inibidores foi realizada no banco de dados BindingDB com base nos valores mais baixos de IC50, sendo os valores de IC50 convertidos para pIC50 (-log IC50) para redução de inconsistências. Os farmacóforos foram gerados utilizando o servidor online PharmaGist e a correlação de Pearson, com valor de corte de 0,3, aplicada para identificar a melhor conformação, onde qualidade estatística do modelo será sondada pelo coeficiente de correlação (R), coeficiente de correlação ao quadrado (R2 ), explicativo de variância (R2 ajustado), erro padrão da estimativa (SEE) e razão de variância (F). Posteriormente, o farmacóforo obtido foi utilizado para a triagem virtual baseada em ligantes junto ao Pharmit, selecionando um conjunto de características (hidrofóbico, doador / receptor de ligação de hidrogênio, positivo / negativo ou íons aromáticos) através do servidor Protox II (tox.charite.de) utilizando a base dados Zinc_Drug, com filtro para 2000 moléculas. Os compostos obtidos foram comparados frente ao pivô selecionado (Rofecoxib) através de similaridade de Tanimoto, sendo as mais promissoras, submetidas a previsão de propriedades farmacocinéticas e toxicológicas preditas utilizando a web servisse PreADMET (https://preadmet.bmdrc.kr/adme/) e o servido PASS (http://www.pharmaexpert.ru/passonline/). Após a seleção dos compostos, o estudo de acoplamento molecular (docking) foi realizado para avaliar a capacidade de ligação dos inibidores selecionados frente ao sítio ativo da enzima COX-2, estimando energia de ligação e afinidade de ligação, através do AutoDock 4.2/Vina 1.1.2 via Interface gráfica do PyRx (Versão 0.8.30), realizados para os códigos PDB 5KIR - Rofecoxibe (Homo sapiens) e 3LN1 - Celecoxibe (Mus musculus) Resultados e discussões: A análise QSAR mostrou ajuste com R = 0,9617, R2 = 0,9250, SEE = 0,2238 e F = 46,2739, com o modelo de regressão tetra-paramétrico. Após a análise, três moléculas promissoras foram selecionadas, Z-964, Z-627 e Z-814, com seus valores previstos de pIC50, Z-814 = 7.9484, Z-627 = 9.3458 e Z-964 = 9.5272. Os inibidores apresentaram predição de atividade (Pa > Pi) para as ciclooxigenases, sendo que o Z-627 possui atividade antiartrítica maior em relação aos controles adotados (Z-627 = 0.951, Rofecoxib = 0.828, Celecoxib = 0.663). O docking molecular demonstrou cálculo de RMSD de 0.86 Å para o PDB 5KIR e 0.68 Å para o PDB 3LN1, abaixo do padrão ideal adotado de 2 Å, com valores de afinidade de ligação (ΔG) significativos quando comparados aos resultados experimentais adotado pela literatura, frente ao organismo Homo sapiens: Rofecoxibe = 9.23 Kcal / Mol, Celecoxibe = 9.17 Kcal / Mol, Z-814 = 9.3 Kcal / Mol, Z-627 = 9.4 Kcal / Mol e frente ao organismo Mus musculus: Rofecoxibe = 9.23 Kcal / Mol, Celecoxib = 9.17 Kcal / Mol, Z-964 = 9.6 Kcal / Mol, Z-627 = 9.7 Kcal / Mol. Os inibidores selecionados apresentam interação com os principais resíduos de aminoácidos dos controles adotados. Conclusões: Todos os inibidores cumpriram a regra dos cinco de Lipinski, que prevê uma boa disponibilidade oral, onde serão submetidos a análise de dinâmica molecular e avaliação de atividade anti-inflamatória em testes in vitro e in vivo no modelo Zebrafish para confirmar os dados obtidos in silico. 

MEMBROS DA BANCA:
Presidente - 1586732 - CLEYDSON BRENO RODRIGUES DOS SANTOS
Interno - 2509110 - JOSE CARLOS TAVARES CARVALHO
Externo ao Programa - 2988975 - LORANE IZABEL DA SILVA HAGE MELIM